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抗癌药联合治疗，显著改善记忆，有望开启精准医学新方向。
阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经退行性疾病，其发病机制复杂，给患者及其家庭带来了沉重的负担。尽管全球科学家和医药公司投入了大量资源进行研究，但目前的治疗手段大多只能缓解症状，无法有效逆转疾病进程。然而，一项最新的研究为AD的治疗带来了新的希望。2025年7月21日，格莱斯顿研究所黄亚东研究员、加州大学旧金山分校Yaqiao Li博士等在国际顶尖学术期刊
Cell上发表了一篇题为“Cell-type-directed network-cor～recting combination therapy for Alzheimer’s disease”的研究论文，通过分析大量电子病历，找到了能够降低AD风险的候选药物。
PART.01
研究背景
AD是一种以记忆障碍、行为改变以及认知和运动功能障碍为特征的神经退行性疾病。目前，全球有超过5000万人患有AD或其他相关痴呆症，预计到2050年这一数字将增加两倍。每年全球在AD上的花费超过1万亿美元，使其成为全球花费最高的健康问题之一。AD的病理特征主要包括细胞外的β淀粉样蛋白（Aβ）斑块和细胞内的tau神经原纤维缠结，但其相互作用及导致疾病的机制尚不清楚。此外，遗传异质性进一步增加了研究的复杂性。
传统研究中，AD的病理机制研究主要集中在神经元上，但最近的研究显示，神经胶质细胞（包括小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞）的功能障碍在疾病进展中也发挥着关键作用。因此，神经元的脆弱性和功能失调的神经胶质细胞的支持不足，都是AD异质性发病机制中不可或缺的部分。
PART.02
研究方法
1
基因表达分析
研究团队从三项关于AD大脑的研究中获取了单细胞基因表达数据，数据来自已故患者和非患者捐赠的大脑细胞。通过对这些数据的分析，研究团队生成了AD的神经元和神经胶质细胞中的基因表达特征。
2
药物筛选
研究团队将这些基因表达特征与“连接图谱”数据库中的药物对人类细胞基因表达的影响进行比较。该数据库包含了数千种药物对人类细胞基因表达的影响测试结果。通过比较，研究团队从1300种药物中筛选出86种能够逆转AD一种细胞类型基因表达的药物，其中25种能够逆转几种大脑细胞类型的基因表达。最终，研究团队确定了10种已获FDA批准的药物。
3
临床数据验证
研究团队进一步查阅了加州大学健康数据库的记录，其中包含了140万65岁以上人群的匿名健康信息。通过分析这些数据，研究团队发现有几种药物似乎随着时间的推移降低了AD的患病风险。
PART.03
研究结果
1
候选药物的确定
从1300种药物中，研究团队最终筛选出10种已获FDA批准的药物。其中，来曲唑和伊立替康被选为候选药物进行进一步验证。来曲唑通常用于治疗乳腺癌，而伊立替康用于治疗结肠癌和肺癌。研究预测，来曲唑有助于改善神经元，伊立替康有助于改善神经胶质细胞。
2
小鼠模型实验
研究团队通过将两种广泛使用的AD小鼠模型（5×FAD模型和PS19模型）进行杂交，获得了同时表达突变型人APP/PSEN1和tau蛋白的AD小鼠模型（5×FAD×PS19）。该模型随着年龄增长，会出现多种AD样症状。
实验结果显示，来曲唑和伊立替康联合治疗成功逆转了小鼠模型的多个AD症状，消除了随疾病进展在神经元和神经胶质细胞中出现的基因表达特征，减少了毒性蛋白斑块的形成和大脑退化。更重要的是，研究结果显示，经联合治疗后部分小鼠恢复了记忆能力。
单核转录组分析证实，该联合疗法以细胞类型特异性的方式逆转了AD相关基因表达网络。这些结果突显了细胞类型导向的联合疗法在应对AD等多因素疾病中的潜力，并为基于患者特异性转录组与临床特征的精准医学奠定了基础。
PART.04
研究意义
此项研究提出了一种基于人类数据和真实世界证据的细胞类型特异性、多靶点药物发现策略。该策略整合了单细胞转录组学、药物扰动数据库和临床记录，为基于患者特异性转录组与临床特征的精准医学奠定了基础。
AD的治疗一直是医学界的难题，但这项研究通过创新的药物筛选方法，发现了两种已获FDA批准的抗癌药物（来曲唑和伊立替康）的联合使用在AD小鼠模型中显示出显著的治疗效果。
这一发现不仅为AD的治疗提供了新的希望，也为未来的精准医学研究提供了新的思路和方向。随着这项研究的进一步推进，期待在临床试验中看到更多积极的结果，为AD患者带来真正的福音。
本文来源：神经时讯
责任编辑：老豆芽
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